复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer，ROU)是一种以口腔黏膜炎性反应或增生为病理特征的口腔疾病，属于中医学“口疮、口疡”范畴。目前ROU发病机制不明，复发率高，无明确治疗方法，严重影响着患者的生活质量和身心健康[1]。据报道，ROU临床患病率约20%，特定人群则达到60%[2]。近年来，溃疡愈合质量逐渐成为评价ROU治疗效果的重要指标。本课题组相关人员前期以粪便类粗提物及粪便中药为基础进行了临床观察及古代文献搜集整理工作[3-5]，发现粪便类中药在改善溃疡类疾病患者临床症状、提高再生黏膜成熟度、改善愈合质量、降低复发率等方面显示出特有的优势及较好的临床疗效。本文就微生态与ROU发病的关系及相关机制等方面的国内外进展进行综述。

1 发病特征

现代医学认为，ROU发病与细胞免疫、体液免疫和自身免疫等免疫因素，环境因素，变态反应，遗传因素，体内铜锌比例失调，内分泌功能紊乱，铁缺乏，微循环障碍，自主神经功能紊乱，系统性疾病等多种因素有关[6]。菌群紊乱诱发ROU的病理相关机制已成为近5年来新的研究方向。

1.1 舌苔菌群及环境 舌苔作为口腔的一部分，常用于监测口腔健康和疾病的发生发展，其表面的微生态也逐渐引起研究者的关注[7]。舌背黏膜良好的微氧环境为微生物的定植、生长和繁殖提供了适宜场所。舌背黏膜聚集了大量细菌，舌背上平均每个细胞可以附着100个细菌，远远高于口腔其他部位细菌的分布数量，使得舌背形成了一个相对完整而独立的微生态系统。推测苔体生态位中的菌群、定植菌等在ROU中的致病性可能成为ROU潜在的诊断标志物。

已有研究开始关注口腔中舌苔菌群变化与疾病的关联，尤其是苔色与菌群定植的关系。例如，在一些研究舌苔与糜烂性胃炎的试验中发现，芽孢杆菌可作为黄苔的潜在诊断标记，采用复方中药干预后，芽孢杆菌消失[8]。

有关ROU相关菌群及功能的研究指标呈现出主观、分散、非特异性等特征，尚不能全面、客观、真实地反映ROU菌群失衡的本质，但进一步深入研究已陆续开展。以往对口腔微生物群落结构的研究多采用细菌培养技术，但人类口腔中超过半数的细菌在现有条件下是不可培养的，现代系统分子生物学技术可使我们对以往不能培养的细菌有更深入的了解[9]。16S rRNA是细菌体内存在特有的rRNA，是原核微生物的标志性保守基因[10]。16S rRNA基因序列比对鉴定技术是一种建立在基因文库及生物信息学技术上的较为成熟的细菌快速鉴定方法，可对舌苔上细菌群落的变化进行定量分析及综合鉴定，被认为是最适于细菌系统发育和分类鉴定研究的指标[11]，可作为后续宏基因组学、代谢组学等组学研究的基础。

1.2 口腔微生物 人体与微生物、微生物与微生物之间存在能量流动、物质交换和基因传递。口腔菌群作为口腔的基本组成成分，在人类进化中与人体共生，在宿主的免疫动态平衡中起重要作用。口腔是胃肠道的起始部，其内的微生物群落是口腔的基本组成成分，包括细菌、真菌、古细菌、原生动物及病毒等，其中仅细菌就超过13门700种，是仅次于肠道的人体第二大微生物群落栖息地[12-13]。多样性减少以及相互生存/抑制的生态失衡等微生态菌群的改变即会引起口腔疾病。

随着ROU中医临床循证依据的积累，复方中药临床疗效的跟踪，微生物群落在ROU中的致病性逐渐成为研究热点[14-15]。Krajden等[16]早在1983年就首次从胃炎患者的牙菌斑中培养出幽门螺杆菌(Hp)，并推测口腔有可能是Hp在人体内除胃以外的重要聚集地。有学者认为，病毒感染可作为一种诱因参与到ROU发病，病毒受刺激后活化病毒抗原在上皮中表达，通过复制直接引发或造成局部免疫异常，导致ROU患者黏膜损害和溃疡形成[17-18]。调查发现，ROU患者口腔内的Hp与消化道内的Hp可以相互转移，ROU发生与Hp单一菌体的脂多糖、尿素酶及空泡毒素所产生的作用相关。有研究发现，ROU患者Hp的阳性率为44.5%，正常群体则为10.2%，其中ROU患有消化性溃疡的比例为24.9%，而无ROU的患者此比例则为4.2%，提示ROU发病与Hp感染、消化性溃疡等有一定关联[19]。

研究发现，革兰阴性球菌、链球菌和韦荣氏菌数量的变化与ROU的发生存在一定关系，并可影响溃疡恢复，患者唾液中的革兰阴性球菌会引发复发性口腔溃疡的发生，当菌群的数量产生一定变化后，数目的改变会直接影响口腔中的微生态平衡，这也是口腔溃疡反复发生的最主要原因之一[20]。

另有研究发现，在口腔病变状态下，一种被称为梭杆菌的口腔细菌可进入血液，通过表面蛋白分子定植病灶，精准地靶向病变部位，加速病情进展[21]。有学者发现，口腔存在Siphoviridae、Myoviridae、Podoviridae等大量噬菌体，是组成人体病毒群落的主要成分[22]。唾液、龈菌斑的病毒群都以噬菌体为主，后者对口腔细菌群的数量与功能进行着多方面的调控，是口腔微生态的重要调控与驱动力量，起着调节人体免疫、维持微生态平衡、调控代谢等作用。一项基于16S rRNA基因组测序技术的队列研究，收集不同时段健康成人口腔唾液进行病毒基因组检测，结果表明每个受试者都有一个独特而稳定的口腔病毒谱，可望用于相关疾病的诊断、治疗与疗效评价[23]。口腔病毒群失调也很可能是ROU重要的生物学基础与病理结果之一。